摘要：霉菌毒素属于霉菌次级代谢产物，具有种类多、分布广、毒性大的特点。霉菌毒素作为畜牧业中的"隐形杀手"，不仅严重降低了饲料品质，而且常存在于饲料原料中，影响动物机体健康，直接或间接造成食品安全问题。肠道作为消化吸收的主要场所，对霉菌毒素的刺激具有强烈的抵御和免疫作用，同时也深受霉菌毒素的损伤。玉米是主要的饲料原料之一，而黄曲霉毒素、脱氧雪腐镰刀菌烯醇和玉米赤霉烯酮是玉米中主要出现的霉菌毒素，因此了解这3种霉菌毒素的毒性机制显得尤为重要。本文综合国内外研究进展，主要以这3种霉菌毒素为例，就霉菌毒素对肠道屏障、免疫机能、抗氧化功能、微生态平衡和营养物质代谢等的影响及其作用机制研究进行综述，为降低饲料中霉菌毒素的危害和开发降解霉菌毒素产品提供新的思路和理论依据，同时也对提升我国畜禽肉品质和粮食战略安全具有重要意义。

　　关键词：霉菌毒素、肠道菌群、免疫功能、氧化应激、营养代谢

　　霉菌广泛存在于自然界，种类繁多且具有环境耐受性，其次级代谢物包括黄曲霉毒素(aflatoxins，AF)、赭曲霉毒素(ochratoxins，OTA)、A类单端孢霉烯族毒素(trichothecene，T-2)、脱氧雪腐镰刀菌烯醇(deoxynivalenol，DON)、伏马菌素(fumonisins，FBs)、玉米赤霉烯酮(zearalenone，ZEN)、雪腐镰刀菌烯醇(nivalenol，NIV)、麦角碱(ergot alkaloids)、霉菌毒素结合物(mycotoxin conjugates)等，对植物性饲料原料(玉米、小麦、大麦、燕麦等)的污染已成为全球性问题。对农产品进行霉菌毒素调查显示，中国处于极高风险霉菌毒素污染地区，且霉菌毒素污染水平呈现区域差异，整体上DON、AF和ZEN的污染最为严重。DON、AF和ZEN主要出现在玉米中，具有破坏肠屏障功能、免疫调节以及导致细胞死亡的毒性作用，这些都会导致动物肠道功能受损，因此了解霉菌毒素的作用机制尤为重要。霉菌毒素进入动物体内，首先是与肠道相互接触，肠道具有一定耐受性，能在一定程度上有效防治霉菌毒素对机体的损伤。但霉菌毒素对猪等易感动物的肠道功能和机体稳态危害极大，且摄入霉菌毒素会加剧动物体内其他病原性的病理变化。目前霉菌毒素对动物肠道功能的研究甚多，但是针对霉菌毒素在肠道中通过不同靶标产生的作用机制总结却甚少。因此，本文主要以DON、AF和ZEN为例，就霉菌毒素对动物肠道功能的影响及其作用机制进行综述，为降低饲料中霉菌毒素的危害和开发降解霉菌毒素产品提供新的思路和参考依据，同时也对提升我国畜禽肉品质和粮食战略安全具有重要意义。

　　1、霉菌毒素对肠道形态学的影响及作用机制

　　肠道绒毛高度和隐窝深度是判断肠道完整性的直接指标，肠上皮细胞是由紧密连接蛋白(CLDN)和多种元素共同组成的一道有效的机械屏障，可分隔肠内外环境及吸收营养物质和电解质，阻止有害物质的通过，从而维持肠道稳态。由于霉菌毒素摄入消化道内会破坏肠道形态结构，因此了解霉菌毒素对肠道功能的影响，对维持肠黏膜的完整性、肠道稳态和预防肠道疾病的发生有重要意义。

　　ZEN被归类为内分泌干扰物，因为它能结合并激活雌激素受体(ER)，具有高雌激素效应。ZEN对猪和人的肠道具有相似的敏感性和毒性作用，且ZEN会转化为具有高雌激素活性的α-玉米赤霉烯醇(α-ZEN)。ER在肠道内沿隐窝-绒毛轴分布，因此雌激素信号对肠道内环境稳定很重要，但ZEN与雌激素相互作用的肠道分子途径尚不完全清楚，因此动物雌激素水平也会对ZEN毒性产生影响，这也合理解释了试验研究中ZEN对肠道形态学功能无显著影响的试验结果。Przybylska-Gornowicz等研究发现，ZEN对母猪大肠黏膜结构和肠道通透性无显著影响。鉴于此，可选择去势未成年雄性动物进行试验，排除雌性动物激素状态对ZEN毒性的影响。隐窝底部分布有肠干细胞，负责肠上皮细胞的增殖和更新，与肠道通透性有紧密联系，有研究证明，肠上皮增殖主要由Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)途径控制，而转化生长因子-β(TGF-β)超家族蛋白维持生长平衡状态，并促进上皮向绒毛顶端分化，ER可调节Wnt/β-catenin通路和TGF-β通路，因此ZEN可通过作用于ER调控肠上皮的增殖与分化，从而影响肠道功能。

　　Pasternak等在断奶仔猪饲粮中添加3.8mg/kg DON，发现回肠中CLDN-7的mRNA表达量显著降低，但空肠和回肠中CLDN-1、CLDN-3、CLDN-4的mRNA表达量无显著变化，对绒毛高度和隐窝深度也无显著影响。这与Przybylska-Gornowicz等对DON的研究结果一致，均说明了DON对空肠和回肠的影响较小。然而Pinton等研究发现，DON可降低仔猪空肠中CLDN-4的mRNA表达量。同样也有其他研究显示，DON降低了肠内附着连接蛋白和CLDN的mRNA表达量。这些研究结果不太一致，其原因可能是CLDN在转录和翻译水平上存在差异所致。

　　Manda等通过人小肠上皮细胞(Caco-2细胞)模型发现，DON显著影响了Caco-2细胞的增殖分化；并且在DON的长期影响下，细胞的阻抗性一直维持在较低水平。DON能降低Caco-2细胞跨上皮电阻(TEER)值，并增加了细胞旁通透性，还能分解Caco-2细胞，增加标记分子通透性，减少上皮细胞耐药性。而TEER值降低可能是由于紧密连接屏障性质的改变，也归因于对质膜的影响。Pinton等还发现，与Caco-2细胞相比，猪小肠上皮细胞系(IPEC-1)检测到TEER值、细胞旁通透性和CLDN的mRNA表达量对DON的敏感性更高，这也进一步证实不同组织和不同动物来源的细胞模型之间也存在对DON反应的差异。由此可见，低剂量的霉菌毒素在细胞试验中表现较为明显，而对CLDN的影响却存在多样性，其分子机制仍需进一步试验研究。

　　此外，DON还经常与它的葡萄糖基化形式脱氧雪腐镰刀菌烯醇-3-β-D-葡萄糖苷(D3G)共存。有研究探讨了D3G和DON对Caco-2细胞株和猪空肠外植体的毒性作用，发现与DON相比，D3G不能诱导Caco-2细胞中c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)磷酸化，这些外植体也没有表现出组织形态学的改变，说明D3G对肠上皮细胞无细胞毒性，且对TEER值无损害。但值得注意的是，D3G虽然本身无毒，但其可能会转化为DON诱导肠道损伤。这一发现说明了霉菌毒素可能存在着其他形式，除了必须关注霉菌毒素的直接侵害之外，也要关注其他与之共存的形式，这也为今后对霉菌毒素脱毒制剂的研究提供了一定的帮助。

　　2、霉菌毒素对肠道抗氧化功能及细胞凋亡的影响及作用机制

　　动物机体中过量的活性氧(ROS)会对蛋白质、核酸和脂质等生物大分子造成损伤，从而影响其正常生理生化功能。胃肠道是ROS的重要来源，机体摄入霉菌毒素会诱导肠道产生和释放过量的ROS，并伴随着炎症反应的发生，从而产生炎症因子和其他相关的信号分子，进而诱导氧化应激。故缓解肠道氧化应激是减轻霉菌毒素毒性作用的有效途径之一。有研究表明，机体自身可通过细胞自噬的方式降低ROS水平，从而缓解氧化应激，保护肠道免受霉菌毒素的破坏，但吞噬细胞或自噬功能的缺陷会加剧内质网蛋白折叠的干扰，促进细胞凋亡。

　　核因子E2相关因子2(Nrf2)信号通路是多种霉菌毒素造成肠道氧化应激的共同作用途径。Marin等在断奶仔猪饲粮中添加49.62 μg/kg的OTA，发现肠道中血红素氧合酶-1(HO-1)基因的表达无显著变化，超氧化物歧化酶(SOD)活性增加，并发现十二指肠中Nrf2基因的表达显著下调，从而导致抗氧化防御能力的下降和大分子损伤。与Marin等的研究不同，Adesso等发现NIV和DON能够上调IEC6细胞中HO-1和Nrf2基因的表达，同时也有其他研究表明，添加ZEN可使早孕小鼠肠道中过氧化氢酶(CAT)、SOD活性降低。这一现象隐含了生物体抵抗毒素诱导的氧化应激的防御能力，并说明霉菌毒素的摄入会导致ROS的积累，并通过Nrf2/HO-1信号通路降低氧化应激反应，从而缓解肠道损伤。正常情况下，Nrf2蛋白表达上调可激活其下游抗氧化基因[如谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)1/2/3/4]的表达，从而抑制氧化应激反应。研究发现，饲喂含DON的饲粮可使断奶仔猪肠道编码酶抗氧化剂的GPX3、GPX4和SOD-3基因的表达下调，充分表明霉菌毒素的摄入对肠道均有不同程度的氧化损伤。

　　有研究表明，DON处理下调了肠上皮细胞中miR-221/222的表达，并确定了miR-221/222以张力蛋白同源物(recombinant phosphatase and tensin homolog，PTEN)为靶点，减缓了DON诱导的细胞凋亡，为保护肠道健康提供了新的思路和途径。同时多种霉菌毒素[DON、ZEN和黄曲霉毒素B1(AFB1)]引发的细胞凋亡也与B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)基因的下调B淋巴细胞瘤-2相关的x基因(Bax)、抑癌基因p53、凋亡基因含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)-3、Caspase-8、Caspase-9基因的上调密切相关，进而引起细胞内产生过量的ROS和抑制细胞增殖。也有研究发现，霉菌毒素可通过蛋白激酶p38和JNK信号通路触发ROS依赖性新型趋化因子(CXC chemokine ligand 17，CXCL17)的大量产生。在霉菌毒素影响下，CXCL17基因的过量表达能激活磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(AKT)-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路，同时白细胞介素(IL)-6、Bcl-2基因的表达上调，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、Bax基因的表达下调，因此CXCL17可增强免疫保护反应，缓解炎症和细胞凋亡，CXCL17解毒特性的鉴定是趋化因子领域的一个重要补充，同时为减轻霉菌毒素引起的肠道损伤指明了新的方向。

　　由此可知，机体摄入一定量的霉菌毒素，肠道都会产生氧化应激反应，从而进一步造成炎症反应和细胞凋亡。霉菌毒素可通过介导Nrf2信号通路引发动物肠道氧化损伤，因此，在霉菌毒素处理条件下，如何激活Nrf2信号通路，进而提高其下游抗氧化酶基因的表达可作为预防霉菌毒素引起的肠道氧化损伤的有效途径。此外，PI3K-AKT-mTOR信号通路也可作为DON诱导细胞自噬和凋亡的途径之一，这也为霉菌毒素的毒性机制研究提供了思路。

　　3、霉菌毒素对肠道免疫功能的影响及作用机制

　　肠道是最大的免疫器官之一，由多种免疫细胞和免疫活性因子共同作用，是保障动物对抗摄入天然毒素的第1道屏障。肠道黏膜表面的分泌型免疫球蛋白(sIgA)和其二聚体共同参与肠道体液免疫，中和毒素，起到抵抗病原菌和病毒入侵的作用。多项体内外研究表明，霉菌毒素的入侵会损坏肠道免疫功能，影响机体健康。

　　AFB1可严重降低细胞免疫应答，包括白细胞总数、中性粒细胞吞噬活性、巨噬细胞活性和抗体浓度等。Gao等利用Caco-2细胞模型发现黄曲霉毒素M1(AFM1)和OTA处理对细胞内补体、TNF-α、TGF-β、T细胞受体、B细胞受体等均有不同程度的影响，这也体现了霉菌毒素的免疫毒性，对免疫细胞和信号分子造成损伤，进而影响机体健康。在相同的信号通路内，不同的霉菌毒素都有特定的作用靶点，且霉菌毒素间的协同作用会加重免疫损伤。Luongo等的研究证明了上述观点，指出α-ZEN和伏马毒素B1(FB1)存在协同作用，且发现炎性细胞因子IL-2和γ干扰素(IFN-γ)的mRNA表达量显著降低，而IFN-γ和α干扰素(IFN-α)的mRNA表达量降低会损害宿主的抗病毒能力。有研究表明，饲粮添加0.6mg/kg的AFB1可减少肉鸡小肠T淋巴细胞CD3+、CD3+/CD4+和CD3+/CD8+的比例，以及减少十二指肠、空肠和回肠黏膜中IL-4、IL-6、IL-10、IL-17和TNF-α的mRNA表达量。后续研究中，Jiang等发现0.6 mg/kg AFB1会减少肉鸡血清中免疫球蛋白A(IgA)、多聚免疫球蛋白受体(pIgR)、免疫球蛋白M(IgM)含量以及肠道免疫球蛋白mRNA的表达量，同时减少成熟T细胞数量和IL-2、IL-6的mRNA表达量。因此，炎性细胞因子mRNA表达量的降低可能与AFB1诱导的T细胞亚群比例降低密切相关，且IgA含量的减少与T细胞和细胞因子的减少也有关。

　　DON是一种有效的核糖毒性应激源，可诱导MAPK激酶活化和炎症反应。Liu等通过体内外的研究表明，高剂量和低剂量的DON可能都是有害的，低剂量的DON增加了TNF-α和IL-6的mRNA表达量，高剂量的DON增加TGF-β和IL-10的mRNA表达量。同时得出结论，低剂量的DON可通过激活Toll样受体4(TLR4)/核因子-κB(NF-κB)信号通路引起免疫刺激，而高剂量的DON可通过抑制线粒体而导致免疫抑制。但Pasternak等的研究却发现，饲粮中添加DON对断奶仔猪血清中免疫活性因子(IL-1、IL-8、IL-13、TNF-α等)含量无显著影响，且在24 d后，空肠和回肠TNF-α的mRNA表达量亦无显著变化。这种不同的结果可能是受到DON浓度、试验环境等条件的影响。Lessard等也有相同的发现，饲粮添加DON喂断奶仔猪42d后对肠道组织中IL-1β、IL-10、IL-12β和TNF-α的mRNA表达量无显著影响；但Lessard等、Van De Walle等和陈祥兴等的研究都表明，肠道组织中IL-8的mRNA表达量有所增加，这很可能是DON对免疫因子的影响具有特异性所引起的。除了免疫球蛋白、细胞因子等常见信号分子外，抗菌肽(HDPs)也可作为霉菌毒素的作用靶点，天然免疫受体核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)是HDPs产生的关键调控因子。研究表明，DON可诱导Caspase-12活化，抑制NOD2介导的HDPs的产生，导致断奶仔猪肠道受损，诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达可产生抗菌分子一氧化氮(NO)。Graziani等用Caco-2细胞模型研究发现DON在引起肠道炎症的同时，也抑制了肠道上皮iNOS的表达和NO的产生，这一发现在一定程度上解释了低剂量霉菌毒素致病的原因，也为后续研究提供了新的靶点研究对象。

　　其他霉菌毒素，如OTA能显著降低NF-κB、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、iNOS、IL-6在动物肠道中的mRNA表达量，但不同肠段影响不一样，ZEN可显著提高小鼠空肠炎性细胞因子IL-1β、TNF-α、IFN-γ和IL-10的mRNA表达量。复合镰刀菌毒素(0.90mg/kg ZEN、1.43mg/kg DON、5.85mg/kg FB)饲喂仔猪可显著改变肠道IL-1β和IL-6的表达分布，影响肠道的免疫机能，但各个肠段的表达分布和mRNA表达量有所差异。以上研究均说明了不同肠段中免疫信号分子的mRNA表达存在差异，这很可能是不同肠段免疫应答不同，且后肠段存在微生物，其可能会成为不同肠段免疫应答不同的重要因素。T-2毒素是由多种镰刀菌产生的单端孢霉烯族化合物中毒性最强的一种毒素，目前关于T-2毒素对肠道功能的研究较少，具体毒性机制也有待进一步研究。Lin等发现T-2毒素能作用于内质网，并激活内质网应激肌醇必需酶1(IRE1)/转录因子X-盒结合蛋白1(XBP1)信号通路，破坏肠道黏蛋白，造成免疫损伤。另外，T-2毒素对肠上皮的血管活性肠多肽样免疫反应(VIP-LI)神经结构有所影响。链格孢菌毒素(AOH)是一种链格孢菌的有毒次生代谢产物，也属于霉菌毒素的一种，在炎症情况下(IL-1β刺激分化的Caco-2细胞)AOH(20~40 μm)会增加TNF-α转录，同时抑制IL-8、IL-6和IL-1β转录以及IL-8分泌。

　　总之，霉菌毒素对肠道免疫系统的损伤，作用靶点多，且不同霉菌毒素对细胞因子的影响在不同肠段也有所差异。甚至个别细胞因子(如IL-8)的mRNA表达量在霉菌毒素的影响下均有所升高，表明霉菌毒素可能对某些细胞因子或免疫相关的信号通路有共同的作用，可以作为研究霉菌毒素和免疫的桥梁进行下一步研究。同时，霉菌毒素对免疫系统的损伤包括抑制相关细胞因子和基因的表达，并且在炎性环境中抑制免疫反应，增加疾病易感性。因此，未来研究可针对霉菌毒素共同作用的免疫因子及靶点，研究出对动物机体有益同时又能缓解肠道免疫损伤的药物，如饲粮中添加精氨酸或谷氨酰胺可减轻霉菌毒素对生长猪免疫相关细胞因子造成的损伤，通过营养调控改善动物免疫能力来缓解霉菌毒素对机体造成的损伤也是未来研究的趋势。

　　4、霉菌毒素对肠道微生态的影响及作用机制

　　肠道菌群系统存在于肠道上皮细胞的表层，其被认为是与肠道共生的生态菌落。正常情况下，肠道菌群维持着稳态关系，且影响肠道菌群组成和功能的因素众多，包括饮食、环境、化学物质、抗生素和遗传因子等。许多研究已证实，肠道微生物与宿主代谢有关，当霉菌毒素进入肠道时，肠道微生物能通过与霉菌毒素结合清除霉菌毒素。但霉菌毒素摄入量过多则可改变动物正常肠道菌群的稳态，影响肠道营养物质吸收。Awad等研究表明，DON可以改变肉鸡肠道旁细胞的通透性，促进大肠杆菌等肠微生物向肠外器官的易位，对肉鸡肠道健康产生负面影响。这说明有害菌处于肠道稳态时不会对机体产生影响，但DON能改变肠道微生物的定植，有害菌的聚集将损伤肠道功能。Yang等对老鼠灌胃不同浓度(0、2.5、4.0和10.0 mg/L)的AFB1，结果发现不同浓度AFB1处理均可使小鼠肠道菌群区系发生改变，其中2.5~10.0 mg/mL的AFB1效果显著，有趣的是，乳酸菌和拟杆菌的相对丰度和比例受AFB1的影响后出现减少，但最终又恢复正常，这一现象反映了乳酸菌和拟杆菌对霉菌毒素具有清除作用。由此猜想，在动物肠道内可能存在几种或多种类似乳酸菌和拟杆菌等具有适应性和耐受性的菌属，不同的霉菌毒素也可能影响肠道中其他特异性的菌属。同时有研究证实，乳酸菌具有清除DON和ZEN的能力，这种清除霉菌毒素的原因是霉菌毒素吸附到细菌细胞壁上的结果。因此，发挥有益菌的抗菌性可有效缓解霉菌毒素对肠道功能的危害。

　　早期研究表明，DON对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌增殖没有影响。但其他研究表明DON改变了小鼠肠道的微生物结构，粪球菌属的相对丰度显著增加，同时DON干扰了拟杆菌门、变形菌门的相对丰度，肠杆菌科的相对丰度几乎高出对照组2倍，从而肠道菌群稳态被改变，导致机体营养不良。此外，DON可显著降低断奶仔猪肠道中几种细菌门、科和属的相对丰度而影响肠道微生物结构，包括放线菌、蓝藻、厚壁菌和变形菌的失调。Piotrowska等研究表明，饲粮添加ZEN或DON可导致母猪结肠产气荚膜梭菌、大肠杆菌的相对丰度显著降低，而ZEN和DON混合物对嗜温性需氧菌有不良影响，进而影响肠道菌群的相对丰度和功能多样性。Galarza-Seeber等通过体外培养AFB1方法，发现肉鸡饲粮中添加AFB1可使盲肠中厌氧菌(如大肠杆菌)的数量提高10倍，且其他肠道菌群在数量上也有所增加，但差异不显著。以上研究表明，摄入霉菌毒素后肠道微生态平衡被破坏，但试验结果中大肠杆菌数量有差异，其原因可能是体内外试验存在差异和霉菌毒素种类不同，也可能是霉菌毒素与有害菌群间存在特殊关系，如霉菌毒素具有特异的抗菌性、肠道菌群对某些特定环境下的特定霉菌种类具有兼容性等。菌群的数量变化说明了霉菌毒素对肠道微生物稳态的影响可能主要是降低有益菌的数量，增加有害菌的数量。

　　霉菌毒素的摄入会导致肠道微生物群的代谢活性增强，尤其是对碳水化合物的代谢。Zheng等研究表明，DON和ZEN改变了仔猪肠道微生物群的组成和数量，且利用氢气的细菌(产甲烷菌和硫酸盐还原菌)会协同霉菌毒素一起诱导肠道微生物群失调，并通过添加益生元乳果糖可增加双歧杆菌和乳酸杆菌的数量，降低大肠杆菌的数量。而DON和ZEN的摄入也会影响肠道微生物对氨基酸的代谢活动增强，形成有毒代谢物，如氨、胺、酚类和吲哚，对肠道细胞产生不利影响，并导致猪腹泻，从而阻碍生长性能。因此，霉菌毒素可影响肠道微生物的代谢来影响肠道功能。

　　综上所述，霉菌毒素和肠道菌群之间相互影响，相互制约，存在着双向性。因肠道菌的数量庞大，各个菌群功能也不一样，霉菌毒素对肠道菌群的影响也不尽相同，如霉菌毒素的种类、饲喂试验动物的时间、环境等。未来的研究可探讨霉菌毒素对具体某一特定菌属的影响，进而了解其具体的作用机制。通过测量某种特定菌群代谢产物探究菌群的活动，设计良好试验方案，以确保试验的可重复性和结果的可对比性显得尤为重要。此外，利用霉菌毒素和肠道菌群的双向性，可以寻求降解霉菌毒素的方法。例如芽孢杆菌和乳酸菌等有益菌可作为外源添加剂减缓霉菌毒素对肠道的损伤。Wang等在28份被霉菌污染的饲料中提取了蜡样芽孢杆菌(BC7)菌株，发现BC7能减轻ZEA给肠道造成的不良损伤，并增加了乳酸菌的相对丰度。以此为鉴，可以分离能抵抗霉菌的新型有益菌株，达到抑制霉菌和恢复微生物稳态的目的，并以饲料添加剂的形式应用于生产，减少霉菌毒素对动物的危害。

　　5、霉菌毒素对肠道营养物质代谢的影响及作用机制

　　氨基酸作为构成蛋白质的基本单位，参与机体各种化学反应，是蛋白质合成代谢和分解代谢的底物，在机体生长发育中起着重要作用。有研究表明，DON的摄入可降低断奶仔猪血清中游离氨基酸含量，且发现DON处理后的回肠中游离异亮氨酸含量最低，肠道中部分氨基酸的含量也明显下降。其原因可能是DON的摄入损害了肠道中氨基酸转运载体的功能。氨基酸的吸收转运依赖一定的氨基酸转运载体，有研究表明DON处理可显著降低断奶仔猪肠道中兴奋性氨基酸转运体-3(EAAC-3)、二肽转运体-1(PepT-1)、阳离子氨基酸转运体-1(CAT-1)和L型氨基酸转运体-1(LAT-1)的mRNA表达量，表明DON可通过抑制氨基酸转运载体的mRNA表达来减少肠道对氨基酸的吸收，但氨基酸转运载体的转运能力也受到霉菌毒素剂量、浓度、试验动物耐受性等因素影响。霉菌毒素导致血液中游离氨基酸含量的减少，可以通过外源添加氨基酸补充动物机体氨基酸的损失量。Yin等研究证实，饲粮添加精氨酸可显著上调DON诱导的猪空肠溶质载体家族7成员7(SLC7A7)和回肠溶质载体家族7成员1(SLC7A1)的表达，从而提高肠细胞的氨基酸转运水平，进而促进组织蛋白质合成和提高血浆中部分氨基酸含量。

　　葡萄糖消耗试验表明，葡萄糖的吸收对DON呈剂量依赖性和时间依赖性，即葡萄糖在猪小肠上皮细胞(IPEC-J2)的残留量随DON浓度和时间增加显著增多。葡萄糖的吸收主要依赖于小肠中的钠葡萄糖共转运载体(SGLT-1)和氨基葡萄糖转运载体(GLUT-2)，且DON损伤肠道葡萄糖代谢主要是通过SGLT-1敏感转运载体，在添加精氨酸后SGLT-1的mRNA表达量显著高于单独DON处理。在IPEC-J2试验中也证实，添加DON后降低了SGLT-1的活性，导致葡萄糖转运减少，同时钠离子(Na+)梯度遭遇破坏，从而改变Na+/K+-ATP酶活性，进而导致葡萄糖吸收不足。DON污染的饲料能使鸡肠道葡萄糖转运蛋白mRNA的表达量和活性下调，从而影响肠道对葡萄糖的吸收。除此之外，Nossol等还发现线粒体可能是DON的主要靶点，并在试验中发现DON可使谷氨酸/半胱氨酸逆向转运蛋白溶质载体家族7成员11(SLC7A11)表达下调，且在培养基中发现大量谷氨酰胺，而谷氨酰胺是葡萄糖缺乏时的能源反应底物，最终通过呼吸链产生ATP。由此可以看出，DON的添加影响了谷氨酰胺代谢，也表明其不仅影响IPEC-J2对谷氨酰胺的摄取，同时通过细胞的SLC7A11转运体间接影响谷氨酸的外排。谷氨酸和谷胱甘肽(GSH)均是谷氨酰胺代谢中重要生物分子，SLC7A11转运体可为GSH的合成提供半胱氨酸，GSH同时也是氧化应激的重要标志。因此，SLC7A11表达的上调或下调对也可能对DON诱导的氧化应激反应具有重要影响，说明营养物质代谢和氧化应激之间存在一定联系，具体机制还有待进一步研究。

　　除了影响糖代谢和氨基酸代谢外，霉菌毒素对于脂肪、微量元素、维生素等代谢也有影响。AFB1处理IPEC-J2后可降低脂肪酸转运蛋白1(FATP1)和脂肪酸转运蛋白4(FATP4)的mRNA表达量，增加肽转运蛋白1(PepT1)和金属离子转运相关基因锌转运蛋白1(ZNT1)的mRNA表达量。大鼠试验中，口服中等剂量AFB1(25μg/kg)可使粪便胆酸、亚油酸含量明显升高，丙酮酸等有机酸含量也受到严重影响。这些结果进一步证明了肠道菌群代谢途径遭到破坏，包括丙酮酸、氨基酸、胆汁酸和长链脂肪酸的相关代谢，从而进一步影响宿主健康。除此之外，镰刀菌毒素对仔猪结肠和盲肠产生短链脂肪酸(SCFAs)有显著的抑制作用，并降低了后肠段的氢气含量。因此，霉菌毒素可通过影响前肠段的水和营养物质的吸收，导致后肠段的微生物发酵减弱，进而影响肠道菌群及其代谢产物的变化。Awad等通过对比DON与环己酰亚胺(一种蛋白质合成抑制剂)，证实DON对养分吸收的影响是由于蛋白质合成的抑制所致。

　　总之，霉菌毒素对肠道养分的吸收主要通过影响营养物质转运载体的基因和蛋白质表达来影响基础代谢。当然，肠道绒毛高度的降低导致吸收表面积的减少，也会影响肠道对营养物质的吸收和代谢。饲喂含有霉菌毒素污染饲料可有效改变猪的采食量和营养代谢有关的血液参数，然而，这些差异是由于霉菌毒素污染还是由于饲料摄入量减少所致尚未确定，需要进一步研究验证。

　　6、小结与展望

　　霉菌毒素的摄入将会破坏动物肠道形态结构的完整性，损伤其免疫和抗氧化系统，使肠道菌群和营养物质代谢发生紊乱，进而影响动物机体健康。目前关于DON、AF和ZEA的研究表明，不同毒素对动物肠道功能的影响程度和作用机制各不相同，甚至对于不同动物模型、不同肠段等都将产生不同的影响。总体来说，霉菌毒素对肠道功能的影响主要集中于肠道形态学、免疫功能、抗氧化功能、细胞凋亡、微生态、营养物质代谢等方面。在未来的研究中，从饲料生产上不仅要减少霉菌毒素的出现，也要深入解析霉菌毒素与肠道相互作用的分子机理，研发可降低饲料中霉菌毒素含量和开发降解霉菌毒素的新产品，这对保障畜禽肉品质和粮食安全具有重大意义。